高血壓是人類最為普遍的基礎疾病之一，也是單一最大的致死因素，高血壓是一個全球性的大問題。全球超過 10 億人患有高血壓，其中我國有2.45億的高血壓患者，藥物治療是目前的主要治療手段，但整體的控制率不高，只有23%；作為非藥物治療高血壓技術，腎動脈消融（Renal Denervation, RDN）一經出世便受到廣泛關注，伴隨著各項臨床試驗的開展，RDN研究不斷深入、消融設備及消融方法不斷創新與改進，RDN的降壓療效已得到驗證。

剛剛落下帷幕的長城會上，RDN無疑是一大熱詞，長城會圍繞試驗設計、產品迭代、成功消融標準、患者人群、還有學科發展開展深入廣泛的探討；而昨日凌晨SPYRAL HTN-ON MED Expansion結果發布，無疑是打響了RDN賽道最后一棒的槍聲。

(資料圖片僅供參考)

要知道，這個心血管領域如今的最熱門賽道，不僅有跨國公司領跑，也有國內企業的齊頭并進。誰會是那匹意想不到的黑馬？在多個臨床試驗結果尚未發布的情況下，我們不妨看看行業內4家獲得FDA突破設備認定、代表著獨特創新主流技術的企業的項目注冊進度:

如圖，2020-2021年，FDA陸續認定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及魅麗緯葉四家公司的RDN產品為“突破性器械”，其中，“國貨之光”上海魅麗緯葉是唯一一家國產獲得美國FDA突破性器械認證的本土公司。歐洲高血壓學會、美國心臟造影及介入學會均于2021年發布專家共識聲明，肯定RDN的有效性并且定義了適用的患者人群。

昨日凌晨SPYRAL HTN-ON MED主要研究者David Kandzari教授于美國心臟協會科學會議（AHA）最新科學研究（Late-Breaking Clinical Science）揭曉SPYRAL HTN-ON MED全隊列研究6個月隨訪數據。美敦力已成功提交Symplicity Spyral PMA (Premarket Application)供FDA審批。

SPYRAL HTN-ON MED是一個全球多中心、隨機、對照試驗，其目的在于評估Symplicity Spyral RDN系統用于治療未被控制的高血壓的有效性和安全性。該臨床研究共納入了337名未受控制的高血壓患者，入組患者可服用至多三種規定的降壓藥物，隨機按2：1分為RDN（n=205）與假對照（n=132），隨訪6個月，SPYRAL HTN-ON MED全隊列研究結果顯示：

● 服用高血壓藥物并且使用Symplicity Spyral腎動脈交感神經射頻消融系統的患者診室收縮壓（OSBP）顯著降低9.9 mmHg（P=0.001），夜間24小時動態收縮壓（ABPM）顯著降低6.7 mmHg（P=0.01）

● 假手術組患者由于藥物依從性不佳導致更高的藥物負荷，并且隨訪期間受新冠疫情的影響，6個月時RDN組24小時動態血壓降幅與假手術組相比沒有顯著性差異

圖一：SPYRAL HTN-ON MED全隊列研究6個月隨訪結果

● 研究達到主要安全性終點，僅0.4%主要不良事件發生率

● 研究使用勝率分析（Win Ratio），考慮RDN術后24小時動態血壓降壓效果及藥物負荷差異的復合終點，顯示RDN組勝率是假手術組的1.5倍

● 6個月時RDN組的藥物負荷顯著低于假手術組（2.9 vs. 3.5, p = 0.04）

● RDN組血壓控制在目標范圍內的時間（Time in Target Range, TTR）高于假手術組（16.0% vs. 8.5%, p<0.01）

SPYRAL HTN-ON MED主要研究者David Kandzari教授認為，“ON MED研究證實，RDN術后可顯著降低診室血壓，這也是臨床中最常使用的評估方式。RDN術后可降低24小時動態血壓，但是降壓效果與假手術組相比無顯著性差異。研究中超過80%的患者是在新冠疫情期間進行的隨訪。與疫情前入組的患者相比，疫情期間入組患者的基線24小時動態血壓具有明顯差異，這可能是由于疫情期間患者的行為和生活方式發生了改變。更重要的是，與RDN組相比，假手術組患者增加了服藥量，這些因素都有可能弱化RDN組24小時動態血壓的降壓效果。”

AHA年會發布該項研究的結果后，國內的心血管領域的專家對此結果如何評價？我們采訪了北京大學人民醫院高血壓首席專家、中國醫促會高血壓分會會長、北京醫師協會高血壓分會主任委員孫寧玲教授與首都醫科大學附屬北京安貞醫院副院長、中國醫師協會心血管內科醫師分會副會長、國家心血管疾病臨床研究中心學術負責人周玉杰教授。

孫寧玲教授

孫寧玲教授認為Spyral ON-MED的結果整體有效，雖然兩組間的動態收縮壓未見顯著差異，對該臨床研究結果仍持樂觀態度，并對其結果點評如下：

1、Spyral HTN-ON MED擴展臨床試驗未能達到其主要有效性終點可能與臨床試驗執行因素有關：雖然Spyral HTN-ON MED和OFF med的試驗設計在symplicity HTN-3的基礎上做了大量的改進，但在臨床試驗實際操作層面由于Covid-19疫情的影響，以及假手術組用藥明顯增加，使得其主要有效終點未能達到優效性檢驗的結果。

事實上，對此研究的進一步分析認為其原因在于：

1）在擴展隊列期間，更多的RDN病人減少了藥物攝入，而對照組則更多地維持/及增加了藥物攝入。RDN組的藥物負荷是假手術組的十分之一。因而使得假手術組的降壓效果被放大。

2）ABPM的測試環境在COVID前和COVID后存在一定差異，他們通過實驗數據推測COVID在一定程度上改變了人們的行為和生活方式，從而對實驗結果的一致性造成了潛在影響。

2、在美敦力公司既往開展不同的臨床試驗中， RDN對診室收縮壓絕對降幅表現出一致性，且在臨床試驗的各個階段具有持續性。因此，RDN術可以顯著且有臨床意義地降低診室血壓。

此外，美敦力多個臨床試驗的長期隨訪結果也顯示了其產品對于診室收縮壓絕對降幅的持續性和一致性。

3、值得注意的是HTN-ON MED擴展性研究中，兩組間24小時動態收縮壓雖然沒有明顯差異，但RDN組夜間動態血壓顯著低于對照組，有研究顯示夜間血壓與CVD的死亡風險更相關，所以控制夜間血壓可以降低心腦血管疾病風險^[1]。

4、產品的安全性證據：在HTN-ON MED和HTN- OFFMED研究中同時滿足試驗的主要安全終點和整體增強安全終點。

綜上所述，SPYRAL HTN-ON MED Expansion臨床試驗的結果表現出RDN對于血壓降低和減少藥物負荷的持續性和一致性，具有臨床意義，并且RDN手術是安全的。

周玉杰教授

周玉杰教授認為，HTN-ON MEDExpansion試驗最新發布的顯示：術后6個月時RDN組夜間動態收縮壓下降6.7mmHg，對照組為3.0mmHg（組間治療差異:-3.7mmHg，p=0.01）；另外，RDN組的診室收縮壓降低9.9mmHg ，對照組為4.9 mmHg（組間治療差異:-4.9 mmHg，p=0.001）。該研究相比SPYRAL HTN-ON MED pilot擴大了樣本量，試驗結果整體有效。可以通過整個隊列研究得出強有力的有效證據，預計遞交FDA可以獲得預期的注冊結果。

此外，從消融設備方面來說，仍可以進一步優化和改進。事實上美敦力已有計劃進行更新和改進，包括導管的設計、消融儀的升級改進以及新的消融能量模式等幾個方面以提高療效。

周教授介紹，RDN的技術和產品發展應當基于腎動脈解剖結構基礎，來實現技術改良和產品迭代，目前國內自主研發的Netrod六電極網籃狀射頻消融導管也在臨床研究過程中，在產品設計上這款導管可以適應不同血管形態和直徑，貼壁良好，可實現六電極同步消融，形成連續能量場，消融效率效果更高；同時，整套系統實現了溫度、功率、阻抗、智能貼壁檢測和消融效果判定，大大減少了術者實操難度，節約手術時間。這項臨床研究目前正在準備資料遞交NMPA，安貞醫院作為其主研單位，期待正式研究數據公布。

美敦力已經正式向FDA遞交了PMA申請。FDA會如何考慮？我們采訪了前FDA器械中心的醫務官張明東博士。張博士認為，首先，FDA在審批產品時本著患者的獲益應大于風險原則，注重整體的有效性和安全性證據（”totality of evidence”），并非依賴于某個單獨的臨床試驗結果。其次，產品臨床試驗數據的統計學意義和實際臨床意義會分開考慮，并且以臨床意義為主。

美敦力目前已經著手推進歐洲高血壓學會專家共識的撰寫，2024年有望將RDN術作為推薦術式納入ESH高血壓管理指南。同時美敦力也正在積極著手商業布局，與此同時，國內的優秀企業也迎頭趕上，期待十多年的RDN研發之路可以進入快速發展的軌道，取得更多證據、造福更多患者。

在行業內4家獲得FDA突破設備認定的企業中，本土企業魅麗緯葉摒棄了RDN從心臟電生理消融平移的設計理念，完全根據腎動脈及周圍交感神經分布的解剖與生理特點，開發了創新性的六電極網籃狀消融導管，有消息稱，魅麗緯葉于今年上半年完成了臨床試驗入組，其研究數據即將遞交申請國家局審批。

RDN賽道蓄勢待發，誰是黑馬？取得注冊證僅僅是拿到一張入場券，誰能給患者帶來最大獲益？如何規劃市場準入？如何做好商業布局？各家RDN企業都將陸續交出答卷，誰是贏家，讓我們拭目以待。

[1]Yang W-Y, Melgarejo JD, Thijs L, et al. Association of offifice and ambulatory blood pressure with mortality and cardiovascular outcomes. JAMA 2019;322(5):409-420.

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