21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道在抗擊新冠疫情中，mRNA疫苗一問世就走上巔峰，也把核酸藥物帶上了全球追逐的風口。而在近期，小核酸藥物中的siRNA賽道中外藥企進展不斷，或將打開一片新的市場“藍海”。

近日，國家CDE官網顯示，正大天晴的TQA3038注射液申報臨床，這是一款治療慢性乙型肝炎（HBV）的小干擾 RNA（siRNA）藥物，也是正大天晴的首款siRNA藥物。

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而此前，上海舶望制藥有限公司宣布其自主研發的首款siRNA新藥的1期臨床試驗申請已分別于今年5月和7月在美國和中國獲得臨床批準。該藥已于2022年12月在澳大利亞獲批開展臨床研究。

上半年CDE官網也公示，上海君實生物醫藥科技股份有限公司以及無錫潤民醫藥科技有限公司所申報的“JS401注射液”臨床試驗申請獲得臨床默示許可，適應癥為高脂血癥。JS401是一種靶向血管生成素樣蛋白3信使RNA的小干擾RNA（siRNA）藥物。

據公開信息顯示，2018年全球首個siRNA產品Onpattro獲批，2021年為公司創造了約4.75億美元的凈收入。siRNA布局企業的成功使得行業對該領域高度關注，如今，本土創新藥企布局siRNA賽道的熱情也在升溫。

對此，有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者指出，RNA療法已成為治療多種疾病的有效方式，為靶向致病基因表達模式提供了更多選擇，具有可高效生產、可提供長期療效，可降低基因毒性風險的特點。目前，多個針對不同種類RNA的核酸藥物處于研發階段或已成功上市，而siRNA藥物具有劑量低，給藥頻率少的優勢也是核酸藥物中一個值得挖掘的賽道。

中外企業布局siRNA

小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個到幾十個核苷酸串聯組成的短鏈核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預靶標基因表達實現疾病治療目的。目前小核酸藥物主要包括siRNA藥物和ASO藥物。其中，siRNA是一種具有雙鏈RNA的寡核酸，含有19~21個堿基對。在生物體中，siRNA介導的RNA干擾（RNAi）所引起的基因沉默，是一種重要的基因表達調控方式，其可特異性引發靶mRNA 降解，抑制基因表達。

1998年，斯坦福大學的Andrew Fire和馬薩諸塞大學的Craig Mello發現了siRNA的基因沉默機制，并因為獲得了2006年的諾貝爾生理學或醫學獎。此后到2011年，全球掀起了一股siRNA研發浪潮。

據21世紀經濟報道記者梳理，在全球市場，截至目前共有5款siRNA藥物獲批上市，且這些療法均由Alnylam 開發或參與開發，siRNA療法市場幾乎被阿里拉姆制藥（Alnylam Pharmaceuticals）壟斷。阿里拉姆擁有生物技術領域最好的“RNA干擾”平臺，該公司已經證明了利用當前商業產品將基于RNAi的療法進行商業化的能力。

在2013年，阿里拉姆制藥與The Medicines簽訂許可和合作協議，后者獲得Inclisiran的全球獨家許可。2015年后，The Medicines承擔了該藥全部后續開發和商業化的責任。2019年，諾華耗資97億美金收購The Medicines，順理成章將其不少創新產品收入囊中，包括被心血管領域專家譽為“心血管疫苗”的RNAi療法Inclisiran，該藥物于2020年12月在歐盟首次獲批，用于治療成人原發性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常，開啟了小核酸藥物應用于常見慢性病的新篇章。

這也為公司帶來了相當豐厚的經濟收入。Inclisiran在2022年銷售額為1.12億美元，2021年，Inclisiran銷售額僅為1200萬美元。諾華在發布財報時透露，Inclisiran預計將于今年下半年在國內獲批上市。而在今年5月，Inclisiran落地粵港澳大灣區，獲批使用醫院包括中山市陳星海醫院、廣州和睦家醫院等。

談及該藥物的療效時，香港大學深圳醫院助理院長、心血管綜合內科主任姚啟恒教授曾對21世紀經濟報道介紹，Inclisiran是全球首創用于降膽固醇的小干擾核酸藥物，能夠精準靶向肝臟，通過啟動生物細胞內的調節機制，持續降低患者血液中的LDL-C水平。患者在初始注射及第三個月的注射治療后，每年僅需接受兩次治療，即可長久平穩地降低LDL-C達50%以上,Inclisiran有望簡化現有血脂管理模式，減少患者心腦血管事件發生。

諾華全球藥品開發總裁兼首席醫學官Shreeram Aradhye日前接受21世紀經濟報道記者采訪時也表示，市場上也有很多降膽固醇的藥，如他汀類的藥物，但是存在的問題就是患者耐受性不佳、依從性也不佳的問題，“可能患者在經歷了一次嚴重心臟病事件之后也不會按照醫生的囑咐去規律地服藥，這會導致膽固醇的水平一直保持在一個比較高的位置。但是Inclisiran一年只需要注射兩次，對患者來說非常方便的，這就是我們能夠給市場帶來的巨大價值。”

對此，上述分析師對21世紀經濟報道表示，如果諾華Inclisiran在華獲批上市，得益于較好的臨床表現，將壟斷中國市場且有望不斷放量，市場前景可觀。

仍需破局研發挑戰

從當前市場競爭格局來看，目前國內尚未有siRNA類別的產品獲批，大多處于臨床和臨床前研究階段。

而伴隨著本土研發的競爭，以及專利到期后的集采，創新藥企業在中國的產品生命周期正在大幅縮短，這對致力于開拓創新的藥企業提出了全新的挑戰，在多重挑戰之下，開拓新的市場及療法板塊也成為各家企業聚焦的方向，而從目前的市場格局來看，多家已經爭相布局謀劃核酸藥物這一新興領域。

根據21世紀經濟報道記者檢索數據庫平臺發現，代表企業包括君實生物、蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、騰盛博藥、舶望制藥、西安榮清暢等。且有174個寡核苷酸類藥物建立藥物核心專利的聯系，一共涉及專利1268個，收斂同族后564個，涉及公司313個。這也意味著后續核酸藥物市場競爭較為激烈。

“在創新產品布局上，一定是針對重大疾病、對人民群眾健康產生重大威脅的疾病如腫瘤、重大傳染病等。同時，做藥的核心根本還是臨床價值。”普華永道中國內地及香港地區醫藥醫療行業主管合伙人徐佳此前對21世紀經濟報道記者表示，隨著生命科學的快速發展，很多學科交叉領域非常活躍，如mRNA, siRNA, 基因治療等新型治療手段值得市場關注。

不過，也與業內人士表示，現階段國內siRNA賽道的原研藥市場都尚未成熟，核酸藥研發基礎更是單薄，盡管人才技術團隊還有在研產品看起來欣欣向榮，但經驗值極其匱乏，產業鏈也尚未完善，想要布局這一產業仍需打通各個環節的技術壁壘。

沙利文發布的《核酸藥物市場產業現狀與未來發展研究報告》分析指出，包括siRNA藥物和ASO藥物在內的研發挑戰與關鍵技術，小核酸藥物面臨如何高效進入靶細胞、釋放到細胞質、高效長效發揮作用等問題。小核酸藥物研發過程中的不同問題也需要相應的技術加以解決，而按照小核酸藥物研發流程的順序，核心技術分為設計、化學修飾、遞送、合成及制劑技術，最關鍵的核心技術是核酸藥物遞送技術。藥物遞送在保護RNA結構、增強靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。

這也意味著，siRNA藥物研發平臺搭建至關重要，布局siRNA賽道的企業需要擁有完善siRNA藥物成功的兩大基石，即藥物遞送系統，化學結構改造。

此外，在CMC方面，RNA化學修飾方法要求嚴格，小核酸藥物與胞內蛋白質的結合遵循嚴格的機制，對于RNA的修飾需要保持其原有的功能特性；藥物規模性生產難度也較大。小核酸藥物的生產過程中，用到的各種原材料和設備都需要具備大規模的生產能力才能實現產品的商業化。在擴大生產的過程中需考慮產品的生產質量、生產速度和成本等多方面，限制強。解決這些問題也成為行業需要聚焦的方向。

siRNA療法已經由過去僅僅聚焦罕見病已經發展到腫瘤、感染性疾病、慢病等多種疾病領域，為靶向致病基因表達模式提供了更多選擇，且該類藥物具備可提供長期療效，可降低基因毒性風險的特點，盡管目前國內藥企布局尚處于臨床階段，但或將有一批企業在這一波核酸藥發展浪潮中獲得成功，這也需要時間驗證。

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